| Lezione di biochimica del 06/12/2011
Prof. Lauricella
(c’è un breve riferimento iniziale alla lezione precedente).
Il diabete di secondo tipo è una patologia alla cui insorgenza possono concorrere diverse cause. C’è una stretta correlazione tra obesità e insulino-resistenza. L’accumulo di grassi addominali è un grandissimo fattore di rischio di molte malattie, tra cui il diabete, le malattie cardiovascolari, ecc. Un tessuto adiposo ipertrofico si comporta, in rapporto al rilascio di citochine e di adipochine, in modo diverso rispetto al modo in cui si comporta il tessuto adiposo di un soggetto normopeso. Nel soggetto obeso c’è in circolo (proveniente dal tessuto adiposo)una quantità molto elevata di acidi grassi liberi. Aumenta anche il rilascio di una serie di citochine infiammatorie. Si riduce il livello di adiponectina. L’adiponectina è una delle adipochine prodotte dal tessuto adiposo, che viene prodotta quando c’è una diminuzione della massa grassa. Quindi ci aspettiamo che in un soggetto obeso, in cui il tessuto adiposo diventa ipertrofico, l’adiponectina in circolo cada. L’adiponectina normalmente reprime, a livello del tessuto adiposo, la produzione di citochine infiammatorie. Quindi, avendo un livello più basso di adiponectina, si ha un maggiore rilascio di citochine infiammatorie da parte del tessuto adiposo ipertrofico. Nel tessuto adiposo ipertrofico, in rapporto all’aumento della superficie, sono ridotti i recettori per l’insulina. Questo tessuto adiposo inizia a diventare resistente all’insulina e avvia un processo di lipolisi spinta (immettendo in circolo una quantità elevata di acidi grassi liberi). Questo quadro metabolico alterato può, a sua volta, contribuire a generare insulino-resistenze in altre cellule (es.: cellule muscolari). L’insulino-resistenza nasce da una incapacità della cellula a rispondere all’insulina, non tanto perché l’insulina non c’è o perché i recettori sono alterati, ma per la mancata risposta al segnale. L’IRS (il substrato del recettore dell’insulina), se fosforilato su tirosina, attiva il segnale; se fosforilato su alcuni residui di serina, treonina, inattiva il segnale.
Questi residui di serina-treonina sono normalmente fosforilati da serina e treonina chinasi che normalmente si producono anche in risposta al segnale. L’obesità è una condizione che porta ad una aberrante attivazione di queste serina e treonina chinasi. L’aumentato ingresso di acidi grassi liberi porta ad una metabolizzazione eccessiava di questi, che possono andare incontro a beta-ossidazione, ma che possono generare degli intermedi del catabolismo degli acidi grassi liberi, che determinano marcata attivazione di PKC isoforma theta, una di quelle chinasi responsabili della fosforilazione in serina e treonina chinasi di IRS. La cellula muscolare, in risposta agli elevati livelli di acidi grassi liberi, sviluppa una certa resistenza all’insulina, perché aumenta l’attività di alcune chinasi (es.: PKC isoforma theta, attivata dagli intermedi del metabolismo degli acidi grassi). Il segnale si interrompe e c’è mancata risposta all’insulina.
Ci sono tanti studi che mettono in evidenza il rapporto tra citochine infiammatorie e insulino-resistenza. Il TNF alfa attiva l’idrolisi dei trigliceridi, quindi si aumenta l’immissione in circolo degli acidi grassi con conseguente effetto di insulino-resistenza nelle cellule. Il TNF alfa reprime l’espressione dei geni per la GLUT-4 e per IRS. La cellula ha meno trasportatori per il glucosio e ha meno IRS, quindi è meno sensibile a rispondere. Il TNF alfa attiva delle fosfatasi che defosforilano il recettore o IRS su tirosina.
Ci sono farmaci per il trattamento del diabete di secondo tipo che agiscono su questo fattore. Questi farmaci stimolano PIPAR-gamma. PIPAR-gamma appartiene ad una famiglia di fattori di trascrizione, a cui appartengono anche le isoforme alfa e delta. Alfa e delta sono più o meno ubiquitarie, invece PIPAR-gamma è specifico del tessuto adiposo. PIPAR-gamma controlla, nel tessuto adiposo, il metabolismo lipidico. Se funziona poco, si promuove l’insulino-resistenza. Non si conoscono i ligandi naturali che lo attivano. Sono stati messi a punto dei farmaci, agonisti di PIPAR-gamma, che riescono ad attivare questo segnale. PIPAR-gamma è responsabile della trascrizione dell’adiponectina. La cellula del tessuto adiposo immagazzina trigliceridi per esterificazione di acidi grassi con il glicerolo 3-P. Gli acidi grassi utilizzati dal tessuto adiposo per conservare i trigliceridi possono essere prodotti endogenamente, ma possono derivare dalle lipoproteine, quindi possono derivare dall’idrolisi dei trigliceridi, dei chilomicroni e delle LDL. Il tessuto adiposo per fare questo ha bisogno che si attivi la lipasi lipoproteica e che ci siano sul tessuto adiposo dei trasportatori che favoriscano l’ingresso degli acidi grassi dal sangue. PIPAR-gamma promuove la trascrizione della lipasi lipoproteina e una maggiore presenza sulla membrana di specifici trasportatori che prendono questi acidi grassi e li fanno entrare. Ci serve anche il glicerolo 3-P, che normalmente si ottiene dal diidrossi-aceton-fosfato, intermedio della glicolisi (questa è contemporaneamente favorita dall’insulina). Quindi, in condizione di iperglicemia, l’insulina controlla la glicolisi e attiva la lipasi lipoproteina. Il tessuto adiposo è in grado di esterificare gli acidi grassi in trigliceridi anche in una condizione di necessità energetica. Nel tessuto adiposo esistono la pep-carbossi-chinasi e la piruvato carbossilasi, primi enzimi della gluconeogenesi, anche se il tessuto adiposo non fa gluconeogenesi. Questi enzimi sono indotti da PIPAR-gamma. Questo processo che avviene nel tessuto adiposo, che da piruvico risale la gluconeogenesi fino a metà, è stato chiamato gliceroneogenesi. Il tessuto adiposo può ottenere il glicerolo 3-P dalle prime tappe della gluconeogenesi. Questa gliceroneogenesi, promossa da PIPAR-gamma e che serve ad ottenere il glicerolo 3-P per esterificare gli acidi grassi, è una via che si realizza in condizioni in cui c’è poca disponibilità di glucosio. La gliceroneogenesi sembra che sia un meccanismo di regolazione che fa sì che, in una condizione di necessità energetica (ci aspettiamo che il tessuto adiposo idrolizzi i lipidi e faccia uscire gli acidi grassi in circolo), parte di questi lipidi vengano nuovamente riesterificati e conservati. Se questo non funziona, il tessuto adiposo fa mobilizzare più acidi grassi in circolo. Quindi PIPAR-gamma favorisce l’ingresso degli acidi grassi, la gliceroneogenesi. Questo favorisce l’accumulo di acidi grassi sottoforma di trigliceridi, quindi contrasta la mobilizzazione degli acidi grassi. Se PIPAR-gamma funziona male, contribuisce alla immissione in circolo di acidi grassi. Le tiazolinedioni (farmaci agonisti di PIPAR-gamma) sono in grado di legare e attivare PIPAR-gamma. PIPAR-gamma inibisce il rilascio di acidi grassi in circolo. PIPAR-gamma attiva l’adiponectina e si riducono i livelli di citochine infiammatorie. Questi farmaci danno problemi cardiovascolari.
I farmaci impiegati per il diabete di secondo tipo devono tentare o di potenziare il rilascio di insulina o di avere comunque un effetto ipoglicemizzante. Il farmaco più utilizzato è la metformina, ipoglicemizzante. Questa agisce a livello epatico e muscolare. A livello epatico inibisce la gluconeogenesi e quindi l’ulteriore produzione di glucosio; a livello delle cellule muscolari o adipose si ha sensibilizzazione all’effetto dell’insulina. Poi ci sono dei farmaci che sono attivatori del rilascio dell’insulina, le sulfaniluree. Sono usati quando il soggetto ha difficoltà a produrre l’insulina e si potenzia l’esocitosi dell’insulina. Poi ci sono inibitori dell’alfa-glucosidasi, cioè inibitori degli enzimi che agiscono a livello intestinale per cercare di ridurre l’apporto di glucidi. Poi ci sono gli agonisti di PIPAR-gamma, che hanno effetti di sensibilizzazione, riducono l’insulino-resistenza, ma che hanno una serie di problemi cardiovascolari.
Ormoni.
L’apparato endocrino è importante per regolare le funzioni dell’organismo. Gli ormoni sono dei messaggeri chimici prodotti da una ghiandola definita endocrina, in quanto queste sostanze vengono riversate in circolo e quindi possono agire anche a distanza. Agiscono legando uno specifico recettore. Gli ormoni evocano una risposta, che può essere metabolica oppure un controllo di funzioni. Gli ormoni si distinguono in rapporto alla loro natura chimica. Si possono distinguere: ormoni proteici o peptidici (insulina, glucagone, l’ormone della crescita, gli ormoni adenoipofisari), ormoni steroidei (glucocorticoidi, mineralcorticoidi, androgeni, estrogeni, progestinici), ormoni derivati da acidi grassi (prostaglandine), ormoni derivati da aminoacidi (catecolamine, ormoni tiroidei), calcitriolo (derivato della vitamina D, regola la calcemia con azione ipercalcemizzante). I recettori per gli ormoni di natura proteica o derivati da aminoacidi sono ormoni che hanno i recettori sulla membrana cellulare e quindi, nell’interazione con un recettore di membrana, si attiva una cascata di segnali, una via di trasduzione del segnale che porta all’attivazione di un secondo messaggero, il quale poi è il responsabile dell’adattamento metabolico e di una serie di modifiche a carico di enzimi, proteine. Gli ormoni di natura steroidea, il calcitriolo e le prostaglandine possono attraversare la membrana plasmatica e il loro recettore si trova dentro la cellula (nel citoplasma o nel nucleo). In questo caso il recettore è una fattore di trascrizione, che è inattivo in assenza dell’ormone perché è legato ad una chaperon; quando arriva l’ormone, questa proteina si stacca, il complesso ormone-recettore trasloca dal citoplasma al nucleo o, se è nel nucleo, diventa attivo, allora c’è una regolazione genica che può essere un’attivazione o anche una repressione genica (alterando l’espressione genica, fanno aumentare o diminuire il livello delle proteine). Il meccanismo è più lento, però la risposta attuata da questi ormoni è più duratura, perché aumenta il livello degli enzimi o li reprimono. C’è una stretta relazione tra sistema endocrino e sistema nervoso. Questa integrazione è gestita dall’ipotalamo. Questo recepisce segnali dalle aree corticali superiori o dall’esterno. Questi segnali che arrivano all’ipotalamo vengono decodificati e l’ipotalamo è in grado di produrre i cosiddetti fattori di rilascio ipotalamici, che sono fattori neuroendocrini. Sono chiamati neuroendocrini perché sono prodotti da neuroni ipotalamici e sono rilasciati dall’ipotalamo in circolo. Agiscono sull’ipofisi, la quale poi controlla il trofismo e le ghiandole. I centri nervosi controllano la produzione da parte dell’ipofisi di ormoni, i quali con meccanismi a feedback riescono ad agire sui centri nervosi modulandoli. L’ipofisi può essere divisa in due parti, adenoipofisi (anteriore) e neuroipofisi (posteriore). I neuroni ipotalamici che hanno il nucleo a livello dell’ipotalamo hanno i loro prolungamenti che giungono a livello della neuroipofisi. In sede ipotalamica vengono prodotti due ormoni, l’ossitocina e la vasopressina, che vengono rilasciati a livello della neuroipofisi. L’adenoipofisi è collegata all’ipotalamo dal peduncolo ipofisario. L’ipotalamo produce i fattori di rilascio ipotalamici, che sono rilasciati nei capillari del peduncolo ipofisario e tramite il circolo raggiungono cellule specializzate dell’adenoipofisi, controllando la produzione dei fattori adenoipofisari (veri e propri ormoni che vengono rilasciati in circolo). L’ormone finale, se aumenta di concentrazione, esercita un’azione di feedback negativo, di retroinibizione nei confronti dell’ipotalamo, della produzione del fattore ipotalamico, o della produzione del fattore adenoipofisario. I centri nervosi controllano la produzione degli ormoni, gli ormoni finali, se aumentano di livello, controllano negativamente i centri nervosi e quindi c’è una stretta correlazione tra sistema nervoso e sistema endocrino. Gli ormoni ipotalamici sono di natura peptidica e legano recettori di membrana.
Il TRH è prodotto dall’ipotalamo e agisce sull’adenoipofisi per produrre il TSH, il quale agisce sulla tiroide stimolando la produzione degli ormoni tiroidei, T3 e T4. Questi, se aumentano si livello, controllano la produzione e il rilascio del TSH e del TRH.
Il CRH (ormone di rilascio della corticotropina)è prodotto dall’ipotalamo e agisce sull’adenoipofisi per produrre l’ACTH, il quale agisce sulla corticale del surrene, controllando la produzione dei glucocorticoidi (principalmente il cortisolo) e il rilascio dei mineralcorticoidi (aldosterone).
Il GNRH (ormone di rilascio delle gonadotropine) stimola la produzione di due diverse gonadotropine, FSH e LH. Questi nell’uomo sono prodotte contemporaneamente, nella donna in momenti diversi del ciclo ovarico. Questi agiscono sulle gonadi, ovaio e testicolo, per andare a produrre gli ormoni sessuali (nell’uomo principalmente il testosterone, nella donna gli estrogeni, principalmente il 17-beta-estradiolo, e il progesterone).
L’ormone di rilascio del GH ipotalamico stimola l’adenoipofisi a produrre l’ormone della crescita. Per questo asse l’ipotalamo produce anche un fattore di inibizione, la somatostatina. Il GH agisce sia con un meccanismo proprio sui tessuti che sul fegato attraverso la produzione dell’IGF1, chiamato somatomedina.
Un altro asse determina la produzione della prolattina, che agisce sulla mammella. Per la prolattina non c’è un fattore di rilascio, ma ci sono dei neuroni dopaminergici ipotalamici, i quali, se inibiti (viene inibita la produzione di dopamina), favoriscono il rilascio della prolattina.
Ormone somatotropo (della crescita o GH).
Stimola l’accrescimento corporeo. I suoi livelli sono maggiori nella pubertà. È prodotto da cellule specializzate dell’adenoipofisi in rapporto a dei fattori sia di attivazione che di inibizione prodotti dall’ipotalamo. L’ipotalamo produce il GHRH (fattore di rilascio del GH) e la somatostatina (fattore che inibisce il rilascio di GH). La produzione di questi fattori risponde a una serie di segnali che giungono ad aree corticali superiori all’ipotalamo. Questi segnali possono anche essere in relazione con le necessità energetiche. Il GH non agisce su una ghiandola specifica, perché deve favorire l’accrescimento corporeo. Si possono distinguere due tipi di azione del GH: un’azione che è propria, specifica, diretta e un’azione che è mediata dalle somatomedine o IGF1. IGF1 è un fattore che viene prodotto dal fegato in risposta al GH. IGF1 avrà delle azioni sull’accrescimento. L’IGF1 in circolo che aumenta è in grado di esercitare una inibizione a feedback sia sull’adenoipofisi che sull’ipotalamo. L’IGF1 è l’ormone finale di quest’asse. Il recettore di GH non è una tirosina chinasi propria, però, quando si attiva in risposta al GH, recluta una tirosina chinasi, che è JEK. JEK va a fosforilare e attivare un fattore di trascrizione, che si chiama STAT. STAT trasloca al nucleo e attiva eventi trascrizionali. L’IGF1 ha un altro tipo di recettore, uguale a quello dell’insulina, cioè un recettore tetracatenario a tirosina chinasi. Molti tessuti dell’organismo sono controllati anabolicamente da GH. I target del GH sono: il fegato (per effetti metabolici), il tessuto adiposo(per effetti metabolici), il muscolo, il tessuto osseo e il tessuto cartilagineo (per effetto di accrescimento). Gli effetti propri, diretti, del GH sono gli effetti metabolici; gli effetti sull’accrescimento sono mediati dall’IGF1. Gli effetti metabolici del GH sono: effetto anabolico sulla sintesi proteica (il GH favorisce l’assunzione degli aminoacidi, soprattutto nel tessuto muscolare, e la sintesi proteica), quindi c’è un accrescimento per stimolazione della sintesi proteica ; per quanto riguarda il metabolismo glucidico, molti effetti del GH sono contrapposti all’azione dell’insulina, il GH favorisce la gluconeogenesi epatica e inibisce la glicolisi, così favorisce la mobilizzazione del glucosio (questo effetto deve essere inteso come disponibilità di nutrienti in un soggetto che si deve accrescere); il GH ha effetto sull’adipocita con stimolazione della lipolisi. Gli effetti mediati dall’IGF1 sono l’accrescimento osseo, cartilagineo e muscolare. Per l’osso e la cartilagine vengono stimolati gli osteoblasti e i condrociti con maggiore deposizione. Il GH ha un effetto di accrescimento su tutti gli organi del corpo.
Il nanismo ipofisario è molto frequente. Non dipende solo dall’alterazione del GH, però sicuramente, in carenza di GH, viene meno l’effetto importante sull’accrescimento e il soggetto rimane piccolo (si parla di nanismo armonico, il soggetto rimane proporzionato). Può dipendere da due diverse cause: mancata produzione di GH o mancata produzione di IGF1. Il primo tipo di nanismo si può curare somministrando durante la crescita il GH, prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante. Nel secondo caso non ha senso somministrare il GH perché è presente,ma probabilmente ci sono alterazioni a livello dei recettori per il GH nel fegato.
L’acromegalia (gigantismo) si manifesta per eccessiva produzione di GH durante la fase di crescita. Di solito è dovuto a tumori dell’adenoipofisi che secernono GH in eccesso. In un soggetto in accrescimento, il GH determina l’accrescimento delle ossa lunghe, quando ancora non c’è stato il saldamento delle epifisi, e quindi il soggetto si presenta gigante. Se il problema si manifesta successivamente al saldamento delle epifisi (quindi c’è una maggiore crescita per apposizione di tessuto osseo) e il soggetto per esempio ha un adenoma ipofisario secernente GH, c’è un effetto maggiore di ispessimento delle ossa, soprattutto di quelle delle mani e del viso. Segni tipici sono fronte e mento pronunciati. Questi segni sono anche presenti nelle persone che assumono GH come anabolizzante. queste persone vanno incontro ad acromegalia. Inoltre il GH ha azione anti insulinica, stimolando la gluconeogenesi, e quindi potrebbe contribuire all’insulino-resistenza. Siccome il GH aumenta l’estensione degli organi, ci può essere anche un ingrossamento del cuore, del rene. Tramite IGF1 si possono favorire anche formazioni neoplastiche.
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